Forskrift om endring i forskrift om prøvetaking og analysemetoder for restmengder av farmakologisk virksomme stoffer som brukes i dyr bestemt til næringsmiddelproduksjon

I

I forskrift 2. mai 2022 nr. 814 om prøvetaking og analysemetoder for restmengder av farmakologisk virksomme stoffer som brukes i dyr bestemt til næringsmiddelproduksjon gjøres følgende endringer:

EØS-henvisningene skal lyde:

EØS-henvisninger: EØS-avtalen vedlegg I kap. I del 7.2 nr. 14 (forordning (EU) 2021/808 som endret ved forordning (EU) 2021/810 og forordning (EU) 2024/2052).

§ 1 skal lyde:

EØS-avtalen vedlegg I kap. I, del 7.2. nr. 14 (forordning (EU) 2021/808 som endret ved forordning (EU) 2021/810 og forordning (EU) 2024/2052) om analysemetoders ytelse for restmengder av farmakologisk virksomme stoffer som brukes i dyr bestemt til næringsmiddelproduksjon og om tolking av resultater, samt om metodene som skal brukes til prøvetaking, og om oppheving av vedtak 2002/657/EF og 98/179/EF gjelder som forskrift med de tilpasningene som følger av vedlegg I, protokoll 1 til avtalen og avtalen for øvrig.

II

Endringene trer i kraft straks.

Forordninger

I punktet «Forordninger» gjøres følgende endringer:

I punktet «Konsolidert forordning (EU) 2021/808» gjøres følgende endringer:

Innledningsteksten og konsolideringsoversikten skal lyde:

Nedenfor gjengis til informasjon norsk oversettelse av forordning (EU) 2021/808. Dette er grunnrettsakten. Grunnrettsakten er endret ved forordning (EU) 2021/810 og forordning (EU) 2024/2052. Alle endringer i grunnrettsakten er innarbeidet nedenfor.

► B Forordning (EU) 2021/808

som endret ved

► M1 Forordning (EU) 2021/810

► M2 Forordning (EU) 2024/2052

► M3 Forordning (EU) 2025/127 (rettelser i andre språkversjoner av forordning (EU) 2021/808, tatt inn i EØS-avtaleverket men gjennomføres ikke i norsk rett i forskrift.)

1) Artikkel 1 skal lyde:

► M2

Denne forordningen fastsetter regler for analysemetodene som skal brukes ved prøvetaking og laboratorieanalyser for restmengder av farmakologisk virksomme stoffer innenfor rammen av nasjonale planer som definert i artikkel 3 i Kommisjonens gjennomføringsforordning (EU) 2022/1646 * . Den fastsetter også regler for tolkingen av analyseresultater fra disse laboratorieanalysene.

Denne forordningen får også anvendelse på offentlig kontroll med henblikk på å verifisere at kravene som gjelder for forekomsten av restmengder av farmakologisk virksomme stoffer, overholdes.

* Kommisjonens gjennomføringsforordning (EU) 2022/1646 av 23. september 2022 om ensartede praktiske ordninger for gjennomføringen av offentlige kontroller av bruken av farmakologisk virksomme stoffer som er godkjent som legemidler til dyr eller som tilsetningsstoffer i fôr, og av forbudte eller ikke-godkjente farmakologisk virksomme stoffer og restmengder av disse, om spesifikt innhold i flerårige nasjonale kontrollplaner og om særlige ordninger for utarbeiding av disse (EUT L 248 av 26.9.2022, s. 32, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg_impl/2022/1646/oj). ◄ M2

2) I artikkel 2 andre ledd gjøres følgende endringer:

a) Nr. 36) skal lyde:

«reproduserbarhet»: presisjon under forhold der prøvingsresultatene oppnås med den samme metoden på identiske forsøksgjenstander ved forskjellige laboratorier av forskjellige operatører med ulikt utstyr *

* ISO 5725-1:2023 Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results – Part 1: General principles and definitions (Chapter 3). ◄ M2

b) Nr. 47) skal lyde:

«enheter»: enhetene beskrevet i ISO 80000-1:2022 ** ​ og rådsdirektiv 80/181/EØF ***

** ISO 80000-1:2022 Størrelser og enheter – Del 1: Generelt.

*** Rådsdirektiv 80/181/EØF av 20. desember 1979 om tilnærming av medlemsstatenes lovgivning om målenheter og om opphevelse av direktiv 71/354/EØF (EFT L 39 av 15.2.1980, s. 40, ELI: http://data.europa.eu/eli/dir/1980/181/oj). ◄ M2

3) I artikkel 3 nr. 4) skal nytt andre ledd lyde:

Når det under valideringen er observert avvik fra kriteriene fastsatt i tabell 1 og 2 i vedlegg I, skal innvirkningen av disse avvikene på resultatet av valideringen analyseres på en dokumentert sporbar måte. ◄ M2

4) I artikkel 7 slettes tredje ledd.

I vedlegg I til forordning (EU) 2021/808 gjøres følgende endringer:

(1) Nr. 1.2.1 skal lyde:

► M2

For forbudte eller ikke-tillatte stoffer skal CCα være så lav som det med rimelighet er mulig å oppnå. For forbudte eller ikke-tillatte stoffer som det er fastsatt referanseverdier for tiltak for i henhold til forordning (EU) 2019/1871, skal CCα være lavere enn eller lik referanseverdien for tiltak.

For tillatte stoffer skal CCα være høyere enn, men så nær grenseverdien for restmengder eller det høyeste tillatte innholdet som mulig.

Analysemetoder skal brukes til bekreftelse bare dersom det kan godtgjøres på en dokumentert sporbar måte at de er validert og har en frekvens av falske positive resultater (α-feil) som er mindre enn eller lik 1 % for forbudte eller ikke-tillatte stoffer, eller som er mindre enn eller lik 5 % for tillatte stoffer.

Bekreftelsesmetodene skal gi opplysninger om analyttens strukturelle kjemiske sammensetning. Bekreftelsesmetoder som er basert utelukkende på kromatografisk analyse og ikke omfatter påvisning ved spektrometri, egner seg derfor ikke som eneste bekreftelsesmetode for forbudte eller ikke-tillatte farmakologisk virksomme stoffer. Dersom massespektrometri ikke er egnet for tillatte stoffer, kan det benyttes andre metoder, som HPLC-DAD og HPLC-FLD eller en kombinasjon av disse.

Dersom bekreftelsesmetoden krever det, skal en egnet intern standard tilsettes til analyseprøven ved begynnelsen av ekstraksjonen. Avhengig av hva som er tilgjengelig, skal det benyttes enten analytter merket med en stabil isotop, som er særlig egnet til massespektrometri, eller analoge forbindelser som er nært strukturelt beslektet med analytten. ◄ M2

(2) Nr. 1.2.1a tilføyes mellom nr. 1.2.1 og nr. 1.2.2:

► M2

Dersom det ikke er mulig å benytte en egnet intern standard, skal identifikasjonen av analytten fortrinnsvis bekreftes ved kokromatografi * . I så fall skal det oppnås bare én topp, der økningen i topphøyde (eller areal) tilsvarer mengden av tilsatt analytt. Dersom dette ikke er praktisk mulig, skal det benyttes matrisetilpassede eller matrisetilsatte standarder.

* Kokromatografi er en metode der prøveekstraktet som skal analyseres, deles i to før kromatograferingen. Den ene delen kromatograferes i uendret tilstand. I den andre delen tilsettes den standardanalytten som skal måles. Deretter kromatograferes også denne blandingen. Mengden av tilsatt standardanalytt skal være tilnærmet lik den antatte mengden analytt i ekstraktet. Kokromatografi brukes for å forbedre identifiseringen av en analytt ved bruk av kromatografimetoder, særlig når det ikke kan brukes en passende intern standard. ◄ M2

3) I nr. 1.2.2.2 skal punktumet etter tabell 2 lyde:

► M2

For analyser som foretas under repeterbarhetsvilkår, skal variasjonskoeffisienten under repeterbarhetsvilkår normalt være lavere enn to tredeler av verdiene i tabell 2 og skal være lik eller lavere enn variasjonskoeffisienten under reproduserbarhetsvilkår. ◄ M2

4) Punkt 1.2.3. skal lyde:

► M2

1.2.3. Krav til kromatografisk separasjon

Ved væskekromatografi (LC) eller gasskromatografi (GC) skal minste akseptable retensjonstid for analytten(e) som undersøkes, være to ganger retensjonstiden som tilsvarer kolonnens dødvolum.

Retensjonstiden for analytten i ekstraktet skal samsvare med retensjonstiden for kalibreringsstandarden, en matrisetilpasset standard eller en matrisetilsatt standard med en toleranse på ± 0,1 minutt. Ved hurtigkromatografi, der retensjonstiden er under 2 minutter, kan et avvik på under 5 % av retensjonstiden godtas.

Dersom det brukes en intern standard, må forholdet mellom analyttens kromatografiske retensjonstid og den interne standardens retensjonstid, det vil si analyttens relative retensjonstid, tilsvare den for kalibreringsstandarden, den matrisetilpassede standarden eller den matrisetilsatte standarden med et avvik på høyst 0,5 % for gasskromatografi og 1 % for væskekromatografi, validert fra den datoen denne forordningen trer i kraft. ◄ M2

5) I nr. 2.1 skal tabell 5 lyde:

► M2

Metode Bekreftelse Screening Kvalitativ Kvantitativ Kvalitativ Semi-kvantitativ (+) Kvantitativ Stoffer A A, B A, B A, B A, B Identifikasjon i samsvar med 1.2 x x CCα x x CCβ - x x x Riktighet x x Presisjon x (x) x Relativ matrisevirkning/absolutt gjenfinning(*) x x Selektivitet/spesifisitet x x x x Stabilitet(#) x x x x Robusthet x x x x x: Gjennom valideringen skal det bevises at kravene til ytelsesegenskapene er oppfylt. (x): Presisjonskravene i kapittel 1.2.2.2 behøver ikke oppfylles for semikvantitative screeningmetoder. Presisjonen skal imidlertid bestemmes for å vise at metoden er egnet for å unngå falske negative analyseresultater. A: forbudte eller ikke-tillatte stoffer B: tillatte stoffer (+):En semikvantitativ screeningmetode er en screeningmetode som gir kvantitative resultater, men som ikke oppfyller presisjonskravene i tabell 2 i vedlegg I til denne forordningen. (*): Det er relevant for MS-metoder at valideringen viser at kravene til prestasjonsegenskapene er oppfylt. Metodens relative matrisevirkning skal bestemmes dersom denne virkningen ikke ble vurdert under valideringen. Den absolutte gjenfinningen ved metoden skal bestemmes når det ikke brukes noen intern standard eller en matrisetilsatt kalibrering. (#): Dersom det foreligger stabilitetsdata for analytter i en matrise i vitenskapelig litteratur eller fra et annet laboratorium, er det ikke nødvendig at det berørte laboratoriet fastsetter dem igjen. En henvisning til tilgjengelige stabilitetsdata for analytter i løsninger er imidlertid bare akseptabel dersom betingelsene er identiske. ◄ M2

6) Nr. 2.2.1 skal lyde:

► M2

Beregning av parametrene etter konvensjonelle metoder krever at det utføres flere enkeltforsøk (se tabell 5 i dette vedlegget). For store endringer må det verifiseres at ytelsesegenskapene fortsatt er gyldige. For metoder der det brukes flere analytter, kan flere analytter analyseres samtidig dersom eventuelle relevante interferenser er blitt utelukket. Mange ytelsesegenskaper kan bestemmes på en lignende måte. For å minske arbeidsmengden bør derfor forsøk i størst mulig grad kombineres (f.eks. repeterbarhet og intern reproduserbarhet med spesifisitet, analyse av blindprøver for å bestemme beslutningsgrensen for bekreftelse, og prøving for spesifisitet). ◄ M2

7) I nr. 2.2.1.2 skal punkt 1 bokstav a) lyde:

► M2

0,5 ** , 1,0 og 1,5 ganger referanseverdien for tiltak, eller

** Dersom det for et ikke-tillatt farmakologisk virksomt stoff ikke med rimelighet er mulig å validere en konsentrasjon på 0,5 ganger referanseverdien for tiltak (RPA), kan konsentrasjonen på 0,5 ganger referanseverdien for tiltak erstattes med den laveste konsentrasjonen mellom 0,5 og 1,0 ganger referanseverdien for tiltak som med rimelighet kan oppnås, eller med laveste kalibrerte nivå dersom den er lavere enn 0,5 ganger referanseverdien for tiltak. ◄ M2

8) I nr. 2.2.1.3 gjøres følgende endringer:

a) Punkt 1 bokstav a) skal lyde:

► M2

0,5 *** , 1,0 og 1,5 ganger referanseverdien for tiltak, eller

*** Dersom det for et ikke-tillatt farmakologisk virksomt stoff ikke med rimelighet er mulig å validere en konsentrasjon på 0,5 ganger referanseverdien for tiltak (RPA), kan konsentrasjonen på 0,5 ganger referanseverdien for tiltak erstattes med den laveste konsentrasjonen mellom 0,5 og 1,0 ganger referanseverdien for tiltak som med rimelighet kan oppnås, eller med laveste kalibrerte nivå dersom den er lavere enn 0,5 ganger referanseverdien for tiltak. ◄ M2

b) Punkt 6 skal lyde:

► M2

Gjenta disse trinnene ved minst to andre anledninger for til sammen minst 18 parallellprøver per nivå. ◄ M2

9) I nr. 2.2.1.4 gjøres følgende endringer:

a) Punkt 1 bokstav a) skal lyde:

► M2

0,5 **** , 1,0 og 1,5 ganger referanseverdien for tiltak, eller

**** Dersom det for et ikke-tillatt farmakologisk virksomt stoff ikke med rimelighet er mulig å validere en konsentrasjon på 0,5 ganger referanseverdien for tiltak (RPA), kan konsentrasjonen på 0,5 ganger referanseverdien for tiltak erstattes med den laveste konsentrasjonen mellom 0,5 og 1,0 ganger referanseverdien for tiltak som med rimelighet kan oppnås, eller med laveste kalibrerte nivå dersom den er lavere enn 0,5 ganger referanseverdien for tiltak. ◄ M2

b) Punkt 5 skal lyde:

► M2

Gjenta disse trinnene ved minst to andre anledninger (for til sammen minst 18 parallellprøver per nivå) med ulike partier av blindmateriale, ulike operatører og så mange forskjellige miljøforhold som mulig, f.eks. ulike reagenspartier, ulike løsemidler, ulike romtemperaturer, ulike instrumenter eller en variasjon av andre parametrer. ◄ M2

10) I nr. 2.2.2 skal punktumet etter tabell 6 lyde:

► M2

Metodens egenskaper skal beregnes som beskrevet av Jülicher et al. ***** eller ISO/TS 23471:2022 ******

***** Jülicher, B., Gowik, P. og Uhlig, S. (1998) Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept. Analyst, 123, 173.

****** ISO/TS 23471:2022 Experimental designs for evaluation of uncertainty – Use of factorial designs for determining uncertainty functions. ◄ M2

11) I nr. 2.5 skal tredje ledd lyde:

► M2

Dersom de påkrevde holdbarhetsdataene ikke er tilgjengelige, bør de følgende metodene brukes. En isokron tilnærming ******* med en lagringstemperaturplan tilsvarende den i tabell 7 i dette vedlegget gjør det også mulig å bestemme analyttens potensielle ustabiliteter og å estimere passende lagringsperioder, og kan også brukes.

******* Lamberty, A., Schimmel, H. og Pauwels, J. (1998) The study of the stability of reference materials by isochronous measurements. Fres. J. Anal. Chem. 360, 359. ◄ M2

12) Nr. 2.5.2 skal lyde:

► M2

Bruk naturlig forurensede prøver om mulig. Dersom det ikke finnes noen naturlig forurenset matrise, skal en matrise tilsatt analytten brukes. Dersom det finnes en aktuell naturlig forurenset matrise, skal den homogeniseres, fortrinnsvis mens matrisen fortsatt er fersk. Del matrisen i fem porsjoner, og analyser én delmengde fra hver porsjon. Dersom det ikke finnes noen naturlig forurenset matrise, brukes en liten mengde blindmatrise, som homogeniseres. Del matrisen inn i fem porsjoner. Til hver porsjon tilsettes analytt nær det aktuelle nivået, som fortrinnsvis bør være tilberedt i en liten mengde vandig løsning. Analyser én delmengde fra hver porsjon umiddelbart. Lagre porsjonene (delprøvene) av den homogeniserte naturlig forurensede matrisen eller den tilsatte blindmatrisen ved en temperatur som gjenspeiler lagringsvilkårene vedtatt av laboratoriet for en gitt kombinasjon av analytt og matrise, og bestem konsentrasjonene av analytten etter kortvarig, mellomlang og langvarig lagring (minst så lenge prøven vanligvis oppbevares i laboratoriet). Gjennomsnittsverdien av de fem delmengdene av en porsjonsenhet som ble lagret, skal ikke avvike med mer enn metodens interne reproduserbarhet fra gjennomsnittsverdien av de fem nylig tilberedte delmengdene. Gjennomsnittsverdien av de fem nylig tilberedte delmengdene skal brukes som grunnlag for å beregne den prosentvise forskjellen. Registrer lengste akseptable lagringstid og optimale lagringsvilkår. ◄ M2

13) I nr. 2.7 gjøres følgende endringer:

a) I punkt 1 skal bokstav b) lyde:

► M2

Metode 2: Undersøkelse av blindmateriale med tilsetning på konsentrasjonsnivået til den opprinnelig valgte målkonsentrasjonen for screening. På dette konsentrasjonsnivået skal 20 blindmaterialer med tilsetning analyseres for å gi et pålitelig grunnlag for bestemmelsen. Dersom ≤ 5 % falskt negative resultater gjenstår på dette konsentrasjonsnivået, er nivået likt med metodens påvisningsevne. Dersom det oppnås > 5 % falskt negative resultater, skal den valgte målkonsentrasjonen for screening økes og undersøkelsen gjentas for å kontrollere at kravet om ≤ 5 % falskt negative resultater er oppfylt. ◄ M2

b) I punkt 2 slettes andre ledd.

14) I nr. 2.9 skal første ledd lyde:

► M2

Det er ikke nødvendig å bestemme den absolutte gjenfinningen ved metoden dersom en intern standard og/eller en matrisetilsatt kalibrering er tilgjengelig. I alle andre tilfeller skal den absolutte gjenfinningen ved metoden bestemmes. ◄ M2 .

15) I nr. 2.10 skal siste ledd lyde:

► M2

Variasjonskoeffisienten skal ikke være større enn verdiene oppført i tabell 2 i dette vedlegget for MF (standard normalisert for IS). ◄ M2 .

16) I kapittel 3 skal andre ledd lyde:

► M2

Under rutineanalyser er analyse av sertifisert referansemateriale den beste måten å dokumentere metodens ytelse på. Ettersom sertifisert referansemateriale som inneholder relevante analytter ved de påkrevde konsentrasjonsnivåene, sjelden er tilgjengelig, kan også referansematerialer som leveres og karakteriseres av EURL eller laboratorier som har akkreditering i henhold til ISO/IEC 17043:2023 44 , brukes som et alternativ. Som et annet alternativ kan det brukes internt referansemateriale som kontrolleres regelmessig.

44 ISO/IEC 17043:2023 Samsvarsvurdering – Generelle krav til kvalifikasjonsprøving. ◄ M2